Édesapja a Rákóczi-ház felemelkedését elindító Rákóczi Zsigmond fejedelem; anyja Rákóczi második felesége, Gerendi Anna volt.

Rákóczi Györgyöt az apja már 1605-ben szolgálatba adta Bocskai István kassai udvarába. Az udvarban ismerkedett meg a szintén ott szolgáló 16 éves Báthory Gáborral és a náluk idősebb Bethlen Gáborral. Tanuló és gyermekéveiről más információk nem állnak rendelkezésre. Bocskai 1606-ban bekövetkezett halála után valószínűleg visszaköltözött apjához, akit az erdélyi rendek ekkor, 1607-ben választották meg erdélyi fejedelemmé. Báthory Gábor fejedelemsége alatt feltehetően magyarországi birtokain tartózkodott, a politikai életben – részben fiatal kora miatt – nem vett részt. 1615-ben Borsod vármegye főispánja, ezek után királyi étekfogó mester és az ónodi vár kapitánya lett. 1616. április 18-án vette feleségül Lorántffy Zsuzsannát, az új feleség mellé megkapta a sárospataki uradalmat is, ami a későbbiekben – Munkács mellett – a Rákóczi-birtokok legfontosabbika lett.

1619-ben elsők között csatlakozott Bethlen Gáborhoz, aki többek között az ő támogatására indított azonnali támadást II. Ferdinánd király ellen. A felső-magyarországi rendek kassai gyűlése még ebben az évben Felső-Magyarország kapitányává választották Rákóczit. Bethlen magyarországi hadjárataiban azt a feladatot kapta, hogy biztosítsa az előrenyomuló erdélyi seregek hátországát, de amikor Homonnai Drugeth György túlerőben lévő kozákjaitól vereséget szenvedett, 1619. november 23-án Bethlen felhagyott bécsi ostromával és visszafordult Magyarországra. Leváltotta főkapitányi tisztéből Rákóczit, de kárpótlásul a fejedelmi tanácsnokok sorába emelte. Rákóczi mindvégig kitartott Bethlen mellett. 1625-ben ő kapta a feladatot, hogy Bethlen követeként kérje meg Brandenburgi Katalin kezét és hozza Erdélybe a fiatal menyasszonyt. Bethlen halála után Brandenburgi Katalin és a kormányzónak kinevezett idősebb Bethlen István mellett Rákóczi György is esélyes volt a fejedelmi székre, ráadásul őt még a hajdú katonaság is támogatta. 1630. december 1-jén a segesvári országgyűlés választotta fejedelemmé. Visszavette a magánkézre került kincstári birtokokat s megtörte a nagybirtokos főrendek hatalmát, birtokaikat elkobozta, nagy részükkel a Rákóczi-család vagyonát gyarapította. A fejedelmi birtokokra alapozta keménykezű uralmát. 1636-ban Bethlen szövetkezett a budai pasával ellene, de a nagyszalontai csatában Rákóczi legyőzte a törököket.

1644-ben, a harmincéves háború keretében, szövetségben a Svéd Királysággal megindította hadait III. Ferdinánd ellen. A váltakozó sikereket hozó első év után, 1645-ben Munkácson szövetséget kötött XIV. Lajos francia királlyal és Brünn mellett csatlakozott a svéd hadsereghez. A szultán azonban visszaparancsolta Rákóczi hadait a Magyar Királyság keleti részére, így a fejedelem inkább a békekötést választotta. 1645-ben, a linzi békében megkapta Abaúj, Bereg, Borsod, Ung és Zemplén vármegyéket haláláig; Szabolcs és Szatmár vármegyéket pedig fiai is örökölhették. A linzi béke ugyancsak megerősítette a magyarországi protestánsok szabad vallásgyakorlatát és megadta a parasztságnak a szabad templomhasználat jogát, amely megakadályozta, hogy a földesúr, élve kegyúri jogával, a jobbágyaival ellenkező vallású papot helyezzen a település templomába.

Uralma alatt Erdély békében fejlődött: buzgó református volt, feleségével, Lorántffy Zsuzsannával együtt sokat tett egyháza és az iskoláztatás felvirágoztatására, de az ortodoxia szellemében szemben állva a haladóbb puritánus irányzattal s ellenségeként az unitáriusoknak és főleg a szombatosoknak. Soha annyi könyvet nem adtak ki előtte, mint az ő korában.

1648. október 11-én hunyt el, a gyulafehérvári székesegyházban nyugszik.