Az ifjú Santana tizenöt évesen kezdett gitározni. Zenéjére a legnagyobb hatást a latin kultúra gyakorolta. 1967-ben az Egyesült Államok nyugati partjára, San Franciscóba költöztek. Már a költözés évében tagja lett az Azteca nevű zenekarnak.

Az 1960-as évek végén vált ismertté csapatával, a Santana Blues Band együttessel.

1982-ben és 2008-ban 300 ezer ember előtt koncertezett. Santana latin zenei hatásait ötvözte a west coast rockkal, így már a kifejezés feltalálása előtt is "fusion" zenészként működött. 1972-ben Santana John McLaughlin példáját követve spirituális jazz-fusion irányba indult el. 1976-tól kommersz rock- és tánczenei elemeket belesző dalaiba, ami máig védjegyévé számít. Gyakran dolgozik együtt más zenészekkel, és folyamatosan próbál új stílusokat felfedezni, melyekkel tovább fűszerezheti saját zenéjét is. Santana nagyon letisztult és szenvedélyes gitáros, gitárjával olyan feszültséget képes teremteni, mint kevesen. Hangzása egyedi, játéka különös kifejezőerővel bír.

Mexikóban született. Pályafutását 1962-ben kezdte Tirjuanában mariachi zenekarok tagjaként. 1965-ben San Franciscóban élt egy hippiközösségben, 1966-ban megalapította a Santana Bluesbandet, 1967-től Santana néven latin zenét játszanak. 1969-ben felléptek a Woodstocki Fesztiválon, majd a Columbia Kiadóhoz szerződtek. 1971. és 1975. között John McLaughlinnal és Alice Coltrane-nel, 1980-ban Herbie Hancockkal és Wayne Shorterrel készített dzsessz- és dzsesszrock-lemezeket. 1985-ben Pat Methenyvel lépett fel a Live Aid koncerten, 1989-ben John Lee Hookerrel készített lemezt ("The Healer"). Turnézik Amerikában és Európában. Nagylemezeiből: "Caravanserai" (Stanley Clarke-kal és Lenny White-tal), "Welcome", "Borboletta" (Airto Moreirával és Flora Purimmal), "Lotus", "Festival", "Zebop!", "Beyond Appearances", "Viva Santana", "Supernatural", "Shaman", szólóban: "Carlos Santana & Buddy Miles! Live!", "Love, Devotion, Surrender" (John McLaughlinnal, Jan Hammerrel és Billy Cobhammel), "Illuminations" (Alice Coltrane-nel és Dave Hollanddel), "The Swing of Delight" (Herbie Hancockkal, Ron Carterrel, Tony Williamsszel és Wayne Shorterrel), "Havanna Moon" (Willie Nelsonnal, Booker T. Jonesszal és a The Fabulous Thunderbirdsszel).