1476-78 között Rómában dolgozott, itteni művei azonban nem maradtak fenn. 1480-ban ismét Firenzében tartozkodik, Botticellivel együtt az Ognissanti templomban dolgozik. A tudós Szt. Jeromos a dolgozószobájában című művét festi - Botticelli Szt. Ágoston freskójával egy időben. A templom melletti kolostorban pedig remekmívű Utolsó vacsora freskót készíti. Leonardo előtti legfontosabb ábrázolása a neves bibliai jelenetnek.

1481-ben újra Rómába megy, Botticellivel, Rossellivel együtt részt vesz a Sixtus-kápolna díszítésében. Az ablak-zónák egyes pápa-képei mellett ő készíti az Első apostolok elhívatása című jelenetet, melyben többek közt Giovanni Tornabuoni és a görög filológus, Argyropulos portráját örökítette meg.

A monumentális freskó-sorozat legnépszerűbb darabja A Mária születése (1486-90. Firenze, S. Maria Novella templom) jelenetet a művész a XV. század végi gazdag firenzei patrícius házban helyezi el. A reneszánsz márványpillérek két részre osztják a tágas teret. Jobbra Anna asszony szülőszobája,a kazettás mennyezetes helyiség oldalfalait intarzia-díszes faburkolat fedi. Az egyes táblák mintái a mester - Bigordi (Ghirlandaio) - nevét is magukba foglalják. E felett pedig a reneszánsz művészetben oly kedvelt puttók könnyed táncát bemutató márványfríz zárja le a falakat. A szobában dobogóra emelt ágyon Anna könyökre támaszkodva, boldogan nézi, amint az előtérben segédkező asszonyok az újszülött fürösztését készítik elő. Különösen művészi a jobb oldalról lendületes lépéssel közeledő és finom mozdulattal a tálba vizet öntő szolgálólány mély érzéssel, költőiséggel megmintázott festői alakja.

Műveit a nyugalom, fennkölt szépség, mesteri kompozíció jellemzi. Életműve talán a legharmonikusabb kortársai között. Kiváló rajzkészségének köszönhető a képein fellelhető antik oszlopok, épületelemek, szobrok korhű látványa. Ghirlandaio művészetében az 1480-as években egyre erőteljesebben jelentkezik az élet naturalisztikus részleteket kedvelő németalföldi festészet hatása. A Pásztorok imádása és a Nagyapa és unokája című művek e befolyás jellegzetes példái. A flamand művészeti kapcsolatokat a firenzei kereskedők által Németalföldön megrendelt művek és az onnan meghívott művészek alakították ki. Ghirlandaio művészetére és a kortárs Firenzére egyaránt Hugo van der Goes Krisztus születését ábrázoló szárnyas oltára volt a legnagyobb hatással, amely Tommaso Portinari megbízásából készült, és 1477-től a firenzei S. Egidio templom oltárát díszítette. Ghirlandaio az említett nagyobb együttesek mellett számtalan kisebb megbízást teljesített. A mozaik műfajában is kiváló volt, amint ezt a firenzei dóm oldalkapu - timpanonjában látható Angyali üdvözlet - jelenet ma is hirdeti. Ghirlandaio munkásságát kiegyensúlyozottság és méltóság jellemzi, e tulajdonságok leginkább mesteri kompozíciós szerkezetein figyelhetők meg. Alkotó ereje teljében, művészi pályája csúcspontján érte a hirtelen halál, 1494-ben, 44 éves korában.

A kortárs Ghirlandaio az elvont filozofálástól idegen, az élet örömeit teljességgel élvező firenzei nagypolgárság festője. Halála évében VIII. Károly francia király seregei foglalják el Firenzét, és ugyanebben az évben kezdődik Savonarola négyéves uralma. Botticelli, bár néhány évvel túléli a századvégi katasztrófákat, de már csak mint fáradt, összetört öreg él firenzei házában. Az ifjabb nemzedék művészóriásainak – Leonardo, Michelangelo és Raffaello - új korszakot teremtő munkássága az 1500-as évek eleji Firenzében már távol áll tőle.

1976

1975

1973