Tagja volt az országgyűlés reformköveteléseit Bécsbe vivő küldöttségnek. V. Ferdinánd király 1848. március 17-én őt bízta meg az első magyar minisztérium megalakításával. Az 1848. március 23-i ülésen terjesztette fel minisztereinek jegyzékét (Batthyány-kormány). Első feladataként kidolgozta, illetve kidolgoztatta az átalakulás törvényeit, és azokat elfogadtatta az utolsó rendi országgyűléssel. Kormánya e törvények hatályba lépése után, április 11-én kezdett működni. A rendkívül nehéz kül- és belpolitikai helyzetben Batthyány kiváló teljesítményt nyújtva kortársai fölé magasodott: az 1848 márciusában hatalomra került kormányzatok közül az ő kormánya maradt a legtovább (több mint fél évig) hivatalában.

Legfontosabb feladatának Magyarország alkotmányos önkormányzatának kiépítését, ezen belül az önálló fegyveres erő megszervezését tekintette. Elérte, hogy a Magyarországon állomásozó császári-királyi csapatokat kormánya alá rendeljék (május 7-én). Megpróbálta hazavezényeltetni a korábban Magyarországon sorozott katonákat. Létrehozta az új törvények által előírt nemzetőrséget, aminek feladata hivatalosan belbiztonság felügyelete volt. Májusban elkezdte szervezni az önálló magyar honvédséget, és ehhez honvédeket toboroztak. A nemzetőrség ügyeit az e célra létrehozott Országos Nemzetőrségi Haditanács élén maga intézte, és Mészáros Lázár hazatértéig (április 7. – május 23. között) maga vezette a hadügyminisztériumot is. Sikerült felállítania az első tíz honvédzászlóaljat; később ezek váltak a nemzeti haderő magvává. Az örökváltság és a közteherviselés ügyében Kossuth Lajos álláspontját fogadta el; a parasztságot az úrbér eltörlésével szerette volna a liberális nemesek oldalára állítani.

Az első magyar felelős minisztérium kinevezése

Bár az alkotmányos monarchia híve volt, és az alkotmányosság fenntartására törekedett, a bécsi udvarban egyre elégedetlenebbek voltak politikájával. Az országgyűlés megbízásából augusztus 29-én Deák Ferenccel a királyhoz járult, hogy utasítsák fegyverletételre a szerb felkelőket és állítsák le Jellačić készülő támadását. Egyúttal felajánlotta Jellačićnak, hogy hozzájárul Horvátország békés különválásához. Fáradozásai eredménytelennek bizonyultak: a király leiratában formálisan ugyan visszahívta tisztségéből a horvát bánt, a rendelkezést azonban nem hajtották végre, és a horvát csapatok szeptember 11-én betörtek Magyarországra. Ekkor Batthyány és kormánya (Kossuth Lajos, Szemere Bertalan és Mészáros Lázár kivételével) lemondott, de többek közt a nádor felkérésére ismét elvállalta a tisztséget. Szeptember 13-án népfelkelést hirdetett, és a sereg vezérének István nádort kérte fel, ő azonban a király parancsára lemondott erről a tisztségről, és elhagyta az országot.

Az új kormányt az uralkodó (szeptember 25-én) nem fogadta el; Batthyány megbízatását érvénytelenítette, és a magyarországi haderők élére királyi főbiztosként Lamberg Ferenc Fülöp tábornokot nevezte ki – őt azonban 1848. szeptember 28-án Pesten a tömeg felkoncolta. Eközben (ugyancsak szeptember 28-án) Batthyány még egyszer Bécsbe utazott átalakítani kívánt kormányának névsorával, hogy megpróbáljon kompromisszumot kidolgozni az udvarral.

Jelentős mértékben az ő szervező munkájának köszönhető, hogy a sebtében régi sorezredekből, nemzetőrökből, honvédekből egybegyűjtött magyar haderő szeptember 29-én Pákozdnál megállította az országba betört horvát csapatokat. Belátva, hogy nem tud egyezségre jutni a királlyal, Batthyány október 2-án lemondott megbízatásáról, és hozzájárult utódja, a buzgón királyhű Vay Miklós kinevezéséhez. Egyszersmind lemondott országgyűlési mandátumáról is.

Emléktáblája:
I. kerület Batthyány utca 2.