Édesapja Szász Béla orvos volt, édesanyja Susenka Erzsébet. Az ő családjától örökölhette az iparos-kézműves szellemet, tehetséget. Gyermekkorától kezdve természet után rajzolt. Tizenöt évesen volt első kiállítása. Marosvásárhelyen érettségizett, majd 1946-ban a budapesti Képzőművészeti Főiskolán folytatta tanulmányait. Szőnyi István osztályában végzett 1949-ben.

Az 1950-es években koholt vádak alapján egy évet börtönben töltött (1950-ben fegyverrejtegetésért 10 év börtönre ítélték). Szabadulása után könyvillusztrációkat készített, 1951 és 1960 között 600 könyvet illusztrált.

1964-ben Omar Khajjám Rubáiyát című könyve az ő illusztrációival a British Museum nemzetközi pályázatán bekerült a világ harminc legszebb könyve közé. Látványtervezője volt az Egri csillagok című filmnek.

A klasszikus mesterek technikájából merítő, s azt szürrealisztikus elemekkel ötvöző festői stílusával széles körben ünnepelt festővé vált. 1970-től magyar állampolgárként Torontóban, majd az USA-ban élt. 1980-ban hazatérve egy újabb műfajban kamatoztatta tehetségét, a porcelán – mint számára eddig kiaknázatlan terület – némi felfogásbeli változást is hozott a festő számára. A hollóházi porcelán manufaktúrában több jelentős porcelánmotívumot jegyez. Opálos szürkében játszó képzeletbeli, szürrealisztikus alakjait egyesítette a keleti ornamentika vonaljátékának stílusával.

Hazatelepülése után, Mosdóson, a somogyi dombok között megbúvó békés kis faluban lakott haláláig, a Somsich-Matulay család hajdani kastélyában. A meglehetősen romos épületet eredeti állapotában újította fel, kertjébe több száz különleges fát és cserjét ültetett. A festő 2000-től képzőművészeti táborokat rendezett a Somogy megyei Várdán, ahol szobrászatot és festészetet gyakorolhattak a fiatalok. 2006-ban megnyílt Várdán a Szász Endre Képgaléria, ahol művei megtekinthetők voltak, de ezek átkerültek a 2010-ben megnyílt Szász Endre Könyvtárba. 2009-ben Szász Lulu, a festő özvegye férje nagy értékű hagyatékát felajánlotta a miskolci Herman Ottó Múzeumnak. A mintegy 300 darabos gyűjtemény a művész alkotásai mellett távol-keleti és afrikai néprajzi anyagot is tartalmaz.

Szász Endre művészete egyedi, a 20. századi hazai grafikában és festészetben meghatározó, iskolateremtő. Keze nyomát őrzi a budapesti metró is. A 3-as vonal Dózsa György úti megállójában mindkét irányban található egy-egy méretes, Dózsát ábrázoló tűzzománc alkotás, talán a metró legértékesebb műremekei.